Please wait. Loading...
 
Αποστολή σε φίλο
 
Ανταγωνιστές λευκοτριενίων, μια νέα κατηγορία αντιασθματικών φαρμάκων
ΠΕΡΙΛΗΨΗ: Οι ανταγωνιστές λευκοτριενίων αποτελούν μια νέα κατηγορία αντιασθματικών φαρμάκων. Οι μελέτες που έχουν δημοσιευτεί μέχρι τώρα, δείχνουν ότι τα φάρμακα αυτά έχουν ήπια αντιφλεγμονώδη και βρογχοδιασταλτική δράση και είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικά στην πρόληψη του άσθματος από ασπιρίνη και μετά από άσκηση. Στις τελευταίες θέσεις ομοφωνίας (ΑΤS, 1997 και GΙΝΑ 1998) οι ανταγωνιστές των λευκοτριενϊων συνιστώνται για την αντιμετώπιση του ήπιου και μέτριου άσθματος. Πνεύμων 1999, 12 (2): 123-132
ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το άσθμα είναι ένα συχνό χρόνιο νόσημα με συμπτωματολογία που επηρεάζει την ζωή πολλών ασθενών. Τα συμπτώματα της νόσου όμως ελέγχονται με αγωγή, που δίνεται είτε κατά την διάρκεια παροξύνσεων (διαλείπον άσθμα) είτε συνεχώς (επίμονο άσθμα). Τα φάρμακα που έχουμε σήμερα στη διάθεσή μας είναι αποτελεσματικά, ασφαλή και καλά ανεκτά. Όμως, λόγω της χρονιότητας και της εμμονής της νόσου, είναι συχνά απαραίτητο να χορηγούνται φάρμακα συνεχώς και εφ' όρου ζωής και οι πιθανές παρενέργειες από τη χρόνια χρήση απασχολούν ιατρούς και ερευνητές, ιδιαίτερα στις μικρές ηλικίες και στις βαρύτερες περιπτώσεις ασθενών. Ακόμα, συχνή είναι η ανάγκη για αραιότερα δοσολογικά σχήματα και καλύτερο έλεγχο της νόσου, ενώ η πλήρης ίαση και εξαφάνιση των συμπτωμάτων θα ήταν το απόλυτα επιθυμητό αποτέλεσμα της θεραπείας. Για τον σκοπό αυτό γίνονται προσπάθειες όπως παρέμβαση σε γενετικό επίπεδο, βελτίωση των μορίων των ήδη χρησιμοποιουμένων ομάδων φαρμάκων καθώς και δημιουργία νέων ομάδων φαρμάκων.

Οι ανταγωνιστές των λευκοτριενίων αποτελούν μία από τις νέες αυτές ομάδες φαρμάκων που κυκλοφορεί ήδη στη χώρα μας. Πρόκειται Οι ανταγωνιστές των λευκοτριενίων αποτελούν μία από τις νέες αυτές ομάδες φαρμάκων που κυκλοφορεί ήδη στη χώρα μας. Πρόκειται για μία νέα κατηγορία αντιασθματικών φαρμάκων που ήδη κυκλοφορούν από το 1996-1997 σε διάφορες χώρες συμπεριλαμβανομένων της Μεγάλης Βρετανίας, της Ιαπωνίας και των Η.Π.Α1. Η εισαγωγή τους στην αγορά επιβάλλει να διερευνηθεί το κατά πόσον τα φάρμακα αυτά καλύπτουν θεραπευτικά προβλήματα που προϋπήρχαν και ποια ακριβώς είναι η θέση τους στην θεραπεία.

ΣΥΝΘΕΣΗ ΚΑΙ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΛΕΥΚΟΤΡΙΕΝΙΩΝ

Το 1940 οι Κellaway και Τrethewie2 παρατήρησαν ότι όταν διεγερθούν με αντιγόνο οι πνεύμονες ευαισθητοποιημένων ινδικών χοιριδίων, απελευθερώνουν μια ουσία που συστέλλει τους λείους μύες των βρόγχων. Η ουσία αυτή ονομάστηκε "βραδέως αντιδρώσα ουσία της αναφυλαξίας" (SRSA)2 και αργότερα αποδείχτηκε ότι η SRSA (slow-reacting substance of anaphylaxis) αποτελείται από παράγωγα του αραχιδονικού οξέος που ονομάστηκαν λευκοτριένια. Τα λευκοτριένια ονομάστηκαν έτσι από τους Borgeat και Samuelson3 επειδή ο χημικός τύπος τους έχει τρεις διπλούς δεσμούς στο άκρο.

Τα λευκοτριένια συντίθενται από το αραχιδονικό οξύ της κυτταρικής μεμβράνης μέσω της δράσης της 5-λιποξυγενάσης και μιας δεσμευμένης στη μεμβράνη πρωτεΐνης που ενεργοποιεί την 5-λιποξυγενάση (5-lipoxygenase-activating protein: FLΑΡ) (σχ. 1)4-8. Το αραχιδονικό οξύ μετατρέπεται πρώτα σε λευκοτριένιο Α4 (LTA4) που είναι ασταθές μόριο και στη συνέχεια είτε σε λευκοτριένιο Β4 (LTB4) είτε σε λευκοτριένιο C4 (LTC4). Αφού δημιουργηθεί, το λευκοτριένιο C4 μεταφέρεται εξωκυττάρια όπου μετατρέπεται σε λευκοτριένιο D4 (LTD4) και στη συνέχεια σε λευκοτριένιο Ε4 (LTE4)5. Τα λευκοτριένια C4, D4 και Ε4 ονομάζονται κυστεινυλικά λευκοτριένια και αποδομούνται γρήγορα αν και λευκοτριένιο Ε4 ανιχνεύεται στα ούρα9,10.

Τα λευκοτριένια LTC4 έχουν ανιχνευτεί στο πλάσμα παιδιών με σοβαρό άσθμα και μάλιστα σε σημαντικά μεγαλύτερα ποσά σε σχέση με εκείνα που ανιχνεύονται στο πλάσμα φυσιολογικών παιδιών11. Επιπλέον, η αντιασθματική θεραπεία σχετίζεται με μείωση των επιπέδων τους στο πλάσμα. Παρόλα αυτά οι τεχνικές δυσκολίες που σχετίζονται με την αξιόπιστη μέτρηση των κυστεινυλικών λευκοτριενίων στο πλάσμα12 καθώς και ο ταχύς μεταβολισμός τους έχουν μειώσει την χρησιμότητα του καθορισμού τους στο πλάσμα.

Τα κυστεινυλικά λευκοτριένια ανιχνεύονται στο βρογχιολοκυψελιδικό έκπλυμα ασθενών με σταθερό άσθμα και τα επίπεδά τους αυξάνονται μετά από δοκιμασίες πρόκλησης που προκαλούν άσθμα όπως είναι η εισπνοή αλλεργιογόνου από ατοπικούς ασθματικούς ασθενείς13,14. Μη ατοπικά, μη ασθματικά και ατοπικά, μη ασθματικά άτομα έχουν σημαντικά χαμηλότερα ή και μη ανιχνεύσιμα ποσά των LTC4 στο βρογχιολοκυψελιδικό έκπλυμα σε σχέση με τα ασθματικά άτομα15,13. Αυξημένα επίπεδα LTC4 έχουν ανιχνευτεί στο BAL ατόμων που έχουν αναπτύξει βρογχόσπασμο μετά από έκθεση σε ψυχρό αέρα16 ενώ αντίστοιχα επίπεδα δεν έχουν ανιχνευτεί σε άτομα με άσθμα μετά από άσκηση17.

Μελέτες σε υγιείς εθελόντές έχουν δείξει ότι σχεδόν το 10% του LTE4 που έχει δοθεί στην κυκλοφορία μπορεί να ανιχνευθεί στα ούρα18,19. Τα λευκοτριένια LTE4 σε φάση ηρεμίας μπορεί να ανιχνευθούν στα ούρα φυσιολογικών ατόμων20,21. Ατοπικά ασθματικά άτομα μετά από έκθεση σε ειδικό εισπνεόμενο αλλεργιογόνο εκκρίνουν αυξημένα ποσά LTE421,22. Η κρίση άσθματος που προκαλείται μετά από άσκηση στα παιδιά23 ή μετά από έκθεση σε ασπιρίνη συνοδεύεται από ανεύρεση αυξημένων επιπέδων LTE4 στα ούρα χωρίς όμως η αύξηση αυτή να συσχετίζεται με την σοβαρότητα της νόσου24. Τα κυστεινυλικά λευκοτριένια ανιχνεύονται σε αυξημένα ποσά μετά από πρόκληση στο ρινικό έκπλυμα ασθενών με αλλεργική ρινίτιδα25,26.



ΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΛΕΥΚΟΤΡΙΕΝΙΩΝ

Τα λευκοτριένια παράγονται από φλεγμονώδη κύτταρα, όπως τα μαστοκύτταρα, τα βασεόφιλα, τα ηωσινόφιλα και τα μακροφάγα, κύτταρα που συμμετέχουν στην παθογένεια του άσθματος27-31. Τα λευκοτριένια διαθέτουν ισχυρή βρογχοσυσπαστική δράση, αυξάνουν την διαπερατότητα των αγγείων και την έκκριση βλέννας και προκαλούν επιστράτευση των ηωσινοφίλων και ουδετεροφίλων στον τόπο της φλεγμονής (σχ. 2)32,33. Επιπλέον είναι πιθανόν ότι προκαλούν υπερπλασία του λείου μυικού ιστού των βρόγχων και του βρογχικού επιθηλίου9,32,34 ενώ αυξάνονται οι ενδείξεις ότι τα λευκοτριένια επηρεάζουν ίσως την πνευμονική λειτουργία τροποποιώντας τη δράση του προσαγωγού νευρικού συστήματος9,32,35.

Αναλυτικότερα, όσον αφορά την βιολογική δράση των λευκοτριενίων στους ανθρώπινους αεραγωγούς έχουν γίνει πολλές μελέτες τόσο in vitro όσο και in vivo. |



α) Δράση στους ανθρώπινους αεραγωγούς in vitro

Τα κυστεινυλικά λευκοτριένια έχουν την ικανότητα να προκαλούν βρογχόσπασμο στους ανθρώπινους αεραγωγούς in vitro. Τα LTC4 και LTD4 είναι σχεδόν 2.000 και 20.000 φορές αντίστοιχα περισσότερο ισχυρές σπασμογόνες ουσίες για την ανθρώπινη τραχεία in vitro σε σχέση με την ακετυλχολίνη. Αντίθετα δεν υπάρχουν διαφορές μεταξύ τους όσο αφορά την δράση τους στο βρογχικό ιστό υγιών ατόμων. Η συσπαστική τους δράση είναι μεγαλύτερης διάρκειας σε σχέση με της ισταμίνης36. Η ικανότητα της LTE4 να προκαλεί σπασμό στους ανθρώπινους ιστούς είναι αμφιλεγόμενη καθώς σε ορισμένες μελέτες αναφέρεται ίδια με αυτή των LTC4 και LTD437 ενώ σε άλλες 100-1.000 φορές μικρότερη από αυτή της LTD438.

β) Δράση στους ανθρώπινους αεραγωγούς in vivo


In vivo έχουν γίνει μελέτες τόσο σε υγιή άτομα όσο και σε ασθματικούς ασθενείς οι οποίες έχουν δείξει ότι και τα τρία κυστεινυλικά λευκοτριένια προκαλούν βρογχόσπασμο αν και το LTE4 είναι το λιγότερο ισχυρό. Οι συγκεντρώσεις όμως των λευκοτριενίων που απαιτούνται για την πρόκληση του βρογχόσπασμου στους ασθματικούς ασθενείς είναι μικρότερες. Μεταξύ όμως τόσο των φυσιολογικών όσο και των ασθματικών ατόμων υπάρχουν σημαντικές διαφορές όσον αφορά την συγκέντρωση των λευκοτριενίων που απαιτείται προκειμένου να επιτευχθεί η βρογχοσπαστική απάντηση39-41. Μια σημαντική δράση των εισπνεόμενων λευκοτριενίων σε ασθενείς με άσθμα είναι ότι προκαλούν αύξηση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας σε ουσίες όπως η ισταμίνη ή η μεταχολίνη42. Την μεγαλύτερη δράση στον τομέα αυτό έχει η LTE443.

γ) Δράση στην ρινική κοιλότητα

Η τοπική ρινική ενστάλαξη της LTD4 σε υγιείς εθελοντές προκαλεί αύξηση της ροής του αίματος στην ρινική κοιλότητα η οποία είναι δοσοεξαρτώμενη44. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα αύξηση της αντίστασης των ρινικών αεροφόρων οδών η οποία είναι μεγαλύτερη σε σχέση με αυτή που προκαλείται από την ισταμίνη αλλά ίδια με αυτή που προκαλείται μετά από εισπνοή αντιγόνου25.

Με βάση τα παραπάνω φαίνεται ότι αναστέλλοντας τη δράση των λευκοτριενίων, είναι θεωρητικά δυνατόν να βελτιώσουμε πολύ την κλινικη εικόνα στο άσθμα. Με αυτή τη σκέψη, ξεκίνησε η έρευνα για τη δημιουργία ανταγωνιστών λευκοτριενίων. Δύο κύριες κατηγορίες ανταγωνιστών έχουν διερευνηθεί: Αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων και ανταγωνιστές των υποδοχέων των κυστεινυλικών λευκοτριενίων. Οι αναστολείς της σύνθεσης μπορούν να διαχωρισθούν σε αναστολείς της 5-λιποξυγενάσης, αναστολείς της FLΑΡ και αναστολείς της φωσφολιπάσης Α2. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων των κυστεινυλικών λευκοτριενίων αναχαιτίζουν την δραστηριότητα των κυστεινυλικών λευκοτριενίων εμποδίζοντας την σύνδεσή τους με τους υποδοχείς που βρίσκονται στο λείο μυικό ιστό των βρόγχων και αλλού10. Μερικοί από τους ανταγωνιστές αυτούς έδειξαν σχετικά εντυπωσιακή δραστηριότητα στις κλινικές δοκιμές.

Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων των λευκοτριενίων που έχουν εκτενώς μελετηθεί είναι οι εξής: montelukast (singulair-Merck), pranlukast (ultair-Smithkline Beecham), zariflukast (accolate-Zeneca)45-49. Στους αναστολείς της σύνθεσης των λευκοτριενίων ανήκουν τα zileuton (Abbott), BAYx 1005 (Bayer), MK-0591, MK-886, ZD2138 (Zeneca) και ABT761 (Abbott)50-56.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΑΝΑΣΤΟΛΕΩΝ ΛΕΥΚΟΤΡΙΕΝΙΩΝ

1) Δράση στο άσθμα μετά έκθεση σε αλλεργιογόνο

Στις πρώτες κλινικές μελέτες που αφορούσαν τη χορήγηση των ανταγωνιστών των λευκοτριενίων στους ασθματικούς ασθενείς χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία πρόκλησης με εισπνεόμενο αλλεργιογόνο, προκειμένου να εκτιμηθεί η δράση τους στην πρώιμη και στην όψιμη φάση της ασθματικής αντίδρασης. Η χορήγηση ανταγωνιστών υποδοχέων όπως του zafirlukast συνοδεύεται από μείωση της βρογχικής υπεραντιδραστικότητας μετά από πρόκληση με αλλεργιογόνο57. Παρόμοια, η χορήγηση ανταγωνιστών σύνθεσης λευκοτριενίων όπως το ΒΑΥx1005, επιτυγχάνει μείωση της πτώσης της FEV1 που παρατηρείται μετά από πρόκληση με αλλεργιογόνο58. Το zileuton όταν χορηγηθεί σε δόση 800 mg τρεις ώρες πριν από την πρόκληση με εισπνεόμενο αλλεργιογόνο δεν μειώνει σημαντικά ούτε την πρώιμη ούτε την όψιμη απόφραξη των αεροφόρων οδών. Παρόλα αυτό προκαλεί μείωση κατά 50% της παραγωγής LΤΕ4 στα ούρα59. Σε μια πρόσφατη μελέτη, η χορήγηση ανταγωνιστών υποδοχέων λευκοτριενίων πέτυχε μείωση της πρώιμης και της όψιμης πτώσης της FEV1 μετά από πρόκληση με αλλεργιογόνο κατά 62% και 55% αντίστοιχα60. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι παρατηρούνται σημαντικές διαφορές στην ανταπόκριση μεμονωμένων ασθενών.

2) Δράση στο άσθμα μετά άσκηση και έκθεση στον ψυχρό αέρα


Διάφορες μελέτες έχουν δείξει ότι τα φάρμακα αυτά παρέχουν σημαντική προστασία έναντι του βρογχόσπασμου που προκαλείται κατά την άσκηση σε αρκετούς αλλά όχι σε όλους τους ασθενείς με ήπιο άσθμα. Η πτώση της FEV1 μετά από χορήγηση zafirlukast ήταν 21.6% ενώ με placebo 36%61. Η χορήγηση montelukast για 12 εβδομάδες ανέστειλε τον βρογχόσπασμο που προκλήθηκε μετά την άσκηση στο μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών. Μεγάλη διακύμανση παρατηρήθηκε μεταξύ των ασθενών, καθώς στο 23% το φάρμακο παρείχε πλήρη προστασία (μείωση της FEV1 ³10% μετά από άσκηση) ενώ στο 25% η προστασία ήταν μικρή ή ασήμαντη (μείωση της FEV1 ³ 30% μετά από άσκηση)62. Το zileuton επίσης ανέστειλε τον βρογχόσπασμο που προκλήθηκε από την άσκηση κατά 41% σε σχέση με το placebo63. Επιπλέον, 5 min μετά την άσκηση στην ομάδα που έλαβε zileuton η μέση τιμή της FEV1 ήταν 86% της βασικής τιμής σε σχέση με το 74% που παρατηρήθηκε στην ομάδα που έλαβε placebo (p < 0.01). Το zileuton επίσης παρέχει μερική προστασία έναντι του βρογχόσπασμου που προκαλείται από τον ψυχρό αέρα64.

3) Δράση στο άσθμα από ασπιρίνη

Τα κυστεινυλικά λευκοτριένια φαίνεται ότι αποτελούν την θεραπεία εκλογής για ασθενείς με ευαισθησία στην ασπιρίνη και σε άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα51,65,66. Το επίμονο πολλές φορές άσθμα που παρατηρείται στους ασθενείς αυτούς ακόμη και όταν δεν υπάρχει έκθεση σε μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα φαίνεται ότι σχετίζεται με χρόνια υπερπαραγωγή κυστεινυλικών λευκοτριενίων λόγω πιθανόν γενετικής ανωμαλίας στην οδό σύνθεσης των λευκοτριενίων67,68.

4) Δράση στην φλεγμονή του άσθματος

Σε μία πρόσφατη μελέτη οι Calhoun και συνεργάτες έδωσαν θεραπεία με zafirlukast ή placebo και εν συνεχεία έκαναν προκλήσεις με ορό, χαμηλή, μέτρια ή υψηλή δόση αλλεργιογόνου και έλαβαν ΒΑL από ασθενείς για να ελέγξουν κυτταρικούς πληθυσμούς και δείκτες φλεγμονής. Η ομάδα των ασθενών που έλαβε zafirlukast εμφάνισε σημαντικά μικρότερη αύξηση των ηωσινοφίλων και του SO μετά από πρόκληση με αλλεργιογόνο σε σχέση με την ομάδα που έλαβε placebo69. Σε άλλη μελέτη το ΒΑL, που εληφθη 24 h μετά από την βρογχική πρόκληση με αλλεργιογόνο από άτομα που είχαν λάβει zileuton περιείχε λιγότερα λευκοτριένια και ηωσινόφιλα σε σχέση με το αντίστοιχο ατόμων που είχαν λάβει placebo70. Γενικά η είσοδος των ηωσινοφίλων στις αεροφόρους οδούς ανεστάλη κατά ένα ποσοστό μεγαλύτερο του 80% από την χορήγηση του zileuton. Φαίνεται λοιπόν πως αν και οι ανταγωνιστές των λευκοτριενίων δεν επηρεάζουν το LΤΒ4 που είναι το κατ' εξοχήν χημειοστατικό λευκοτριένιο, μειώνουν την κυτταρική διήθηση.

5) Δράση στο χρόνιο άσθμα

Πρόσφατες διπλές τυφλές ελεγχόμενες με placebo μελέτες σε ασθενείς με ήπιο έως μέτριο άσθμα έδειξαν ότι η χορήγηση pranlukast, zafirlukast και montelukast είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική βελτίωση αρκετών αντικειμενικών και υποκειμενικών παραμέτρων του άσθματος όπως βαθμολογία βαρύτητας του άσθματος, τιμή μέγιστου εκπνεόμενου όγκου σε 1 sec, υπεραντιδραστικότητα των αεραγωγών ή/και χρήση 62 αγωνιστών46,49,71,72. Το montelukast επίσης ήταν αποτελεσματικό, καλά ανεκτό και ασφαλές σε σύγκριση με το placebo όταν χορηγήθηκε σε παιδιά ηλικίας 6-14 ετών με ήπιο και μέτριο άσθμα. (FEV1 50-85% pred.)45. Τα αποτελέσματα επίσης έδειξαν ότι τα φάρμακα αυτά χορηγούμενα μαζί με 62 διεγέρτες ενισχύουν την βρογχοδιασταλτική τους δράση. Το zileuton σε 6μηνη τυχαιοποιημένη μελέτη ασθενών με μέτριο άσθμα βελτίωσε την πνευμονική λειτουργία και τα κλινικά συμπτώματα. Παρατηρήθηκε επίσης μείωση κατά 22% της χρήσης των εισπνεομένων στεροειδών73. Η λήψη επίσης του zileuton είχε ως αποτέλεσμα την μείωση της δόσης των στεροειδών που χορηγήθηκαν για την αντιμετώπιση της κρίσης του βρογχικού άσθματος74. Σε συμπτωματικούς επίσης ασθενείς με μέτριο/σοβαρό άσθμα (FEV1 50-75% pred.) παρατηρήθηκε μείωση των παροξυσμών βρογχικού άσθματος όταν στην συνήθη θεραπεία με εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (μπεκλομεθαζόνη ³ 1.200 μg/24ωρο) προσετέθη zafirlukast και η διαφορά ήταν στατιστικά σημαντική σε σχέση με το placebo75. Το montelukast όταν χορηγήθηκε σε ασθενείς με χρόνιο άσθμα (FEV1 50-85% pred.) σε δόση 10 mg/24ωρο είχε τα ίδια αποτελέσματα με την εισπνεόμενη μπεκλομεθαζόνη σε δόση 400 μg/24ωρο76. Οι εργασίες όμως αυτές που συγκρίνουν την δράση των ανταγωνιστών των λευκοτριενίων με τα κορτικοστεροειδή αποτελούν πρόδρομες ανακοινώσεις και για τον λόγο αυτό θα πρέπει να περιμένουμε ένα εύλογο χρονικό διάστημα προκειμένου να βγάλουμε σαφή συμπεράσματα.

ΑΣΦΑΛΕΙΑ ΚΑΙ ΑΛΛΗΛΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΜΕ ΑΛΛΑ ΦΑΡΜΑΚΑ

Οι ανταγωνιστές των λευκοτριενίων είναι ασφαλή και καλά ανεκτά φάρμακα. Σε διπλές-τυφλές μελέτες δεν αναφέρθηκαν παρενέργειες σε σχέση με το placebo. Αναφέρθηκαν αρκετές περιπτώσεις συνδρόμου Churg-Strauss με χρήση zafirlukast οι οποίες όμως αποδόθηκαν στη σύγχρονη διακοπή των από του στόματος στεροειδών77-79. Η άνοδος των ηπατικών ενζύμων που παρατηρήθηκε μετά την λήψη του zileuton80 είχε ως αποτέλεσμα την σύσταση για παρακολούθηση ανά μήνα των ηπατικών ενζύμων κατά την διάρκεια των πρώτων 3 μηνών από την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια ανά 3μηνο για ένα έτος9.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα έχουν αναφερθεί με την χρήση του zafirlukast και zileuton. Στους ασθενείς στους οποίους συγχορηγείται zafirlukast με βαρφαρίνη συνιστάται συνήθως παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης και προσαρμογή της δόσης της βαρφαρίνης81. Ακόμη, απαραίτητος είναι ο έλεγχος των δόσεων βαρφαρίνης και θεοφυλλίνης όταν συγχορηγούνται με το zileuton. Η συγχορήγηση τερφεναδίνης και zileuton δεν συνιστάται81.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Συμπερασματικά τα αντιλευκοτριένια έχουν αντιφλεγμονώδη και βρογχοδιασταλτική δράση χωρίς να είναι βρογχοδιασταλτικά. Η δράση τους είναι περίπου αντίστοιχη με τη χαμηλή δόση εισπνεόμενων στεροειδών και άρα σαν μονοθεραπεία μπορούν να δοθούν μόνο στο ήπιο άσθμα. Μπορούν να χορηγηθούν σε συν συνδυασμό με τα εισπνεόμενα στεροειδη ώστε να κρατηθεί χαμηλή η δόση των τελευταίων. Πλεονεκτήματα των φαρμάκων αυτών είναι ότι λαμβάνονται από το στόμα μία (montelukast) ή δύο (zafirlukast) φορές την ημέρα, δεν δημιουργούν ανοχή ούτε φαινόμενα rebound και ότι επιτρέπονται από τη Διεθνή Ολυμπιακή Επιτροπή για τους αθλητές.

Προσφέρουν σημαντική βοήθεια στα άσθμα μετά άσκηση, στο άσθμα λόγω ευαισθησίας στην ασπιρίνη και σε ασθενείς με κακή συμμόρφωση στα εισπνεόμενα και στις συχνές δόσεις. Πρέπει όμως να σημειωθεί ότι υπάρχει εξατομικευμένη ανταπόκριση και ότι χρειάζεται περισσότερος χρόνος για να διασαφηνισθεί πλήρως η θέση τους στη θεραπευτική του άσθματος.

Απαιτούνται περαιτέρω καλά σχεδιασμένες μελέτες που θα συγκρίνουν τους ανταγωνιστές των λευκοτριενίων με τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή καθώς και μεταξύ τους όσον αφορά την μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητά τους στο ήπιο, μέτριο και σοβαρό άσθμα. Πάντως, τα μέχρι σήμερα δεδομένα δείχνουν ότι τα φάρμακα αυτά έχουν θέση στην θεραπεία του άσθματος και ήδη περιλαμβάνονται στις τελευταίες αμερικανικές και διεθνείς οδηγίες για την αντιμετώπιση του άσθματος (GΙΝΑ)82. Η εφαρμογή τους στην κλινική πράξη θα προσφέρει αναμφίβολα πολύ περισσότερες πληροφορίες.

BIBΛIOΓPAΦΙA

l. Sampson A., Holgate S. Leukotriene modifiers in the treatment of asthma. Look promising across the board of asthma severity. BMJ 1998, 316:1257-1258.
2. Kellaway CH, Trethewie ER. The liberation of a slow reacting smooth muscle stimulating substance in anaphylaxis. Q J Exp Physiol 1940, 30:121-145.
3. Borgeat P, Samuelsson B. Metabolism of arachidonic acid in polymorphonuclear leukocytes. Stuctural analysis of novel hydroxylated compound. J Biol Chem 1979, 254:7865-7867.
4. Holgate ST, Dahlen SE, eds. SRS-A to leukotrienes. The dawning of a new treatment. Oxford: Blackwell Science 1997.
5. Henderson WR Jr. Eicosanoids and lung inflammation. Am Rev Respir Dis 1987, 135:1176-1185.
6. Miller DK, Gillard JW, Vickers PJ, Sadowski S, Leveille C, Mancini JA, et al. Identification and isolation of a membrane protein necessary for leukotriene production. Nature 1990, 343:278-281.
7. Dixon RA, Diehl RE, Opas E, Rands E, Vickers PJ, Evans JF, et al. Requirement of a 5-lipoxygenase-activating protein for leukotriene synthesis. Nature 1990, 343:282-284.
8. Reid GK, Kargman S, Vickers PJ, Mancini JA, Leveille C, Ethier D, et al. Correlation between expression of 5-lipoxygenase-activating protein, 5-lipoxygenase, and cellular leukotriene synthesis. J Bio Chem 1990, 265:19818-19823.
9. Ricardo Antonio Tan and Sheldon L. Spector. Antileukotriene agents. Current Opinion in Pulmonary Medicine 1997, 3:215-220.
10. Holgate ST, Bradding P, Sampson AP. Leukotriene antagonists and synthesis inhibitors: New directions in asthma therapy. J Allergy Clin Immunol 1996, 98(1):1-12.
11. Okubo T, Takahashi H, Sumitomo M, Shindoh K, Suzuki S. Plasma levels of leukotrienes C4 and D4 during wheezing attack in asthmatic patients. Int Arch Allergy Appl lmmunol 1987, 84:149-55.
12. Heavey DJ, Soberman RJ, Lewis RA, Spur B, Austen KF. Critical considerations in the development of an assay for sulfidopeptide leukotrienes in plasma. Prostaglandins 1987, 33:693-708.
13. Wenzel SE, Larsen GL, Johnston K, Voelkel NF, Westcott JY. Elevated levels of leukotriene C4 in bronchoalveolar lavage fluid from atopic asthmatics after endobronchial allergen challenge. Am Rev Respir Dis 1990, 142:112-19.
14. Wenzel SE, Westcott JY, Larsen GL. Bronchoalveolar lavage fluid mediator lcvels 5 minutes after allergen challenge in atopic subjects with asthma: relationship to the development of late asthmatic response. J Allergy Clin Immunol 1991, 87:540-8.
15. Wardlaw AJ, Hay H, Cromwell O, Collins JV, Kay AB. Leukotrienes, LTC4 and LTB4, In bronchoalveolar lavage in bronchial asthma and other respiratory diseases. J Allergy Clin lmmunol 1989, 84:19-26.
16. Pliss LB, Ingenito EP, Ingram RHJ, Pichurko B. Assessment of bronchoalveolar cell and mediator response to isocapnic hyperpnea in asthma. Am Rev Respir Dis 1990, 142:73-78.
17. Broide DH, Eisman S, Ramsdell JW, Ferguson P, Schwartz LB, Wasserman SI. Airway levels of mast cell-derived mediators in exercise-induced asthma. Am Rev Respir Dis 1990, 141:563-8.
18. Sala A, Voelkel N, Maclouf J, Murphy RC. Leukotriene E4 elimination and metabolism in normal human subjects. J Biol Chem 1990, 265:21771-8.
19. Orning L, Kaijser L, Hammarstrom S. In vivo metabolism of leukotriene C4 in man: urinary excretion of leukotriene E4. Biochem Biophys Res Comm 1985, 130:214-20.
20. Westcott JY, Johnston K, Batt RA, Wenzel SE, Voelkel NF. Measurement of peptidoleukotrienes in biological fluids. J Appl Physiol 1990, 68:2640-8.
21. Taylor GW, Taylor I, Black P et al. Urinary leukotriene E4 after antigen challenge in acute asthma and allergic rhinitis. Lancet 1989, i:584-8.
22. Sladek K, Dworski R, Fitzgerald GA et al. Allergen-stimulated release of thromboxane A2 and leukotriene E4 in humans: effect of indomethacin. Am Rev Respir Dis 1990, 141:1441-5.
23. Kikawa Y, Hosoi S, Inoue Y, et al. Exercise-induced urinary excretion of leukotriene E4 in children with atopic asthma. Pediatr Res 1991, 29:455-9.
24. Christie PE, Tagari P, Fordhutchinson AW, et al. Urinary leukotriene-E4 concentrations increase after aspirin challenge in aspirin-sensitive ast atic subjects. Am Rev Respir Dis 1991, 143:1025-9.
25. Okuda M, Watase T, Mezawa A, Liu CM. The role of leukotriene D4 in allergic rhinitis. Ann Allergy 1988, 60:537-40.
26. Miadonna A, Tedeschi A, Leggieri E, et al. Behavior and clinical relevance of histamine and leukotrienes C4 and B4 in grass pollen-induced rhinitis. Am Rev Respir Dis 1987, 136:357-62.
27. Schleimer RP, MacGlashan DW Jr, Peters SP, Pinckard RN, Adkinson NF Jr, Lichtenstein LM. Characterization of inflammatory mediator release from purified human lung mast cells. Am Rev Respir Dis 1986, 133:614-617.
28. Weller PF, Lee CW, Foster DW, Lorey EJ, Austen KF, Lewis RA. Generation and metabolism of 5-lipoxygenase pathway leukotrienes by human eosinophils: predominant production of leukotriene C4. Proc Natl Arad Sci USA 1983, 80:7626-7630.
29. Rankin JA, Hitchcock M, Mevrill W, Back MK, Brashler JR, Askenase PW. IgE dependent release of leukotrlene C4 from alveolar macrophages. Nature 1982, 297:329-331.
30. Schonfeld W, Schluter B, Hilger R, Konig W. Leukotriene generation and metabolism in isolated human lung macrophages. Immunology 1988, 65:529-536.
31. Spector SL. Leukotriene inhibitors and antagonists in asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1995, 75:463-474.
32. Hay DWP, Torphy TJ, Undem BJ. Cysteinyl leukotrienes in asthma: old mediators up to new tricks. Trends Pharmacol Sci 1995, 16:304-309.
33. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T, Vilkka V, Spur BW, Lee TH. Leukotriene E4 and granulocytic infiltration into asthmatic airways. Lancet 1993, 341:989-990.
34. Panettien RA, Ciocca V, Hay DWP. The inhibitory effects of pranlukast, a leukotriene receptor antagonist against LTD4 - Induced potentiation of human airway smooth muscle proliferation (abstract). Am J Respir Crit Care Med 1996, 153:A842.
35. Ellia JL, Undem BJ. Role of peptidoleukotrienes in capsaicin-sensitive sensory fibre-mediated responses in guinea-pig airways. J Physiol (Lond) 1991, 436:469-484.
36. Drazen JM. Leukotrienes in Busse WW, Holgate ST Eds. Asthma and rhinitis. Blackwell Scientific Publications Boston 1995.
37. Jones TR, Davis C, Daniel EE. Pharmacological study of the contractile activity of leukotriene C4 and D4 on isolated human airway smooth muscle. Can J Physiol Pharmacol 1982, 60:638-43.
38. Samboun MN, Conroy DM, Piper PJ. Pharmacological profile of leukotriene E4, N-acetyl E4 and of four of their novel omega- and beta-oxidative metabolites in airways of guinea-pig and man in vitro. Br J Pharmacol 1989, 98:1406-12.
39. Adelroth E, Morris MM, Hargreave FE, O’Byrne PM. Airway responsiveness to leukotrienes C4 and D4 and to methacholine in patients with asthma and normal controls. N Engl J Med 1986, 315:480-4.
40. Smith LJ, Kern R, Patterson R, Krell RD, Bernstein PR. Mechanism of leukotriene D4 induced bronchoconstriction in normal subject. J Allergy Clin Immunol 1987, 80:340-7.
41. Smith LJ, Pafferson R, Kern R7 Krell R, Bemstein P. Effect of inhaled leukotriene D4 on human airways. Ann NY Acad Sci 1988, 524:298-306.
42. Kaye MG, Smith LJ. Effects of inhaled leukotriene D4 and platelet-activating factor on airway reactivity in normal subjects. Am Rev Respir Dis 1990, 141:993-7.
43. Arm JP, Spur BW, Lee TH. The effects of inhaled leukotriene E4 on the airway responsiveness to histamine in subjects with asthma and normal subjects. J Allergy Clin Immunol 1988, 82:654-60.
44. Bisgaard H, Olsson P, Bende M. Effect of leukotriene D4 on nasal mucosal blood flow, nasal airway resistance and nasal secretion in humans. Clin Allergy 1986, 16:289-97.
45. Knorr B, Matz J, Bernstein JA, Nguyen IT, Seidenberg BC, Reiss TF, Becker A, for the pediatric Montelukast Study Group. Montelukast for Chronic Asthma in 6 to 19 Year Old Children. JAMA 1998, 279(15):1181-1186.
46. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB, for the Montelukast Clinical Research Study Group. Montelukast, a Once-Daily Leukotriene Receptor Antagonist, in the Treatment of Chronic Asthma. A Multicenter, Randomized, Double-blind Trial. Archives of Internal Medicine 1998, (158):1213-1220.
47. Bott A, DeLepeleire, Rochette F. MK-0476 causes prolonged, potent LTD4 receptor antagonism in the airway of asthmatics (abstract). Am J Respir Crit Care Med 1994, 149:A465.
48. Makker HK, Lau LC, Thomson HW, Binks SM, Holgate ST. The protective effect of inhaled LTD4 receptor antagonist ICI 204, 219 against exercise-induced asthma. Am Rev Respir Dis 1993, 147:1413-1418.
49. Taki F, Suzuki R, Torli K, Matsumoto S, Taniguchi H, Takagi K. Reduction ofthe severity of bronchial hyperresponsiveness by the novel leukotriene antagonist 4-oxo-8-[4-(4-phenylbutoxy)benzoylamino]-2-(tetrazol-5-yl)-4H-1-benzopyran hemihydrate. Arzneimittelforschung 1994, 44(3):330-333.
50. Israel E, Dermarkarian R, Rosenberg M, Sperling R, Taylor G, Rubin P, Drazen JM. The effects of a 5-lipoxygenase inhibitor on asthma induced by cold, dry air. N Engl J Med 1990, 323:1740-1744.
51. Israel E, Fischer AR, Rosenberg MA, Lilly GM, Callery JC, Shapiro J, Cohri J, Rubin P, Drazen JM. The pivotal role of 5-lipoxygenase products in the reaction of aspirin-sensitive asthmatics to aspirin. Am Rev Respir Dis 1993, 148:1447-1451.
52. Meitzer SS, Cohli J, Bleech ER, Hasday JD. Inhibition of exercise induced asthma by zileuton a 5-lipoxygenase inhibitor. Am J Respir Crit Care Med 1996, 153:931-935.
53. O’ Byrne PM, Watson RM, Strong HA, Wylie G. The effect of treatment with a 5-lipoxygenase inhibitor, BAYX1005 on allergen-induced asthmatic responses in human subjects (abstract). Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:A532.
54. Diamant Z, Timmers MC, Van der Veen H, Friedman BS, De Smet M7 Depre M, et al. The effect of MK-05917 a novel 5-lipoxygenase activating protein inhibitor, on leukotriene biosynthesis and allergen-induced airway responses in asthmatic subjects in vivo. J Allergy Clin lmmunol 1995, 95:42-51.
55. Friedman BS, Bel EH, Buntinx A, Tanaka W, Han YH, Shingo S, et al. Oral leukotriene inhibitor (MK-886) blocks allergen-induced airway responses. Am Rev Respir Dis 1993, 147:839-844.
56. Hamilton AL, Watson R, Strong HA, Wylie G, O’Byrne PM. A 5-lipoxygenase activating protein antagonist, Bayx1005, attenuates both early and late phase allergen-induced bronchoconstriction in asthmatic subjects. Thorax 1997, 52:348-354.
57. Dahlen B, Zetterstrom O, Bjorck T, Dahlen S-E. The leukotriene antagonist ICI-204,219 inhibits the early airway reaction to cumulative bronchial challeng with allergen in atopic asthmatics. Eur Respir J 1994, 7:324-331.
58. Dahlen S-E, Dahlen B, Ihren E, Zetterstrom O, Dahlen S-E. Inhibition of allergen-induced airway obstruction and leukotriene generation in atopic asthmatics by the leukotriene - biosynthesis inhibitor Bayx1005. Thorax 1997, 52:342-347.
59. Hui, KP, Taylor IK, Taylor GW, Rubin P, Kesterson J, Barnes NC, Barnes PJ. Effect of a 5-lipoxygenase inhibitor on leukotriene generation and airway responses after allergen challenge in asthmatic patients. Thorax 1991, 46:184-189.
60. Roquet A, Dahlen B, Kumlin M, et al. Combined antagonism of leukotrienes and histamine produces predominant inhibition of allergen-induced early and late phase airway obstruction in asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1997, 155:1856-1863.
61. Finnerty JP, Wood-Baker R, Thomson H, et al. Role of leukotrienes in exercise induced asthma. Inhibitory effect of ICI 2047 219, a potent leukotriene D4 receptor antagonist. Am Rev Respir Dis 1992, 145:746-749.
62. Leff JA, Busse WW, Pearlman D, et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction. N Engl J Med 1998, 339:147-152.
63. Metlzers SS, Hasdays JD, Cohn J, Bleecker ER. Inhibition of exercise-induced bronchospasm by zileuton: a 5-lipoxygenase inhibitor. Am JRespir Crit Care Med 1996, 153:931-935.
64. Israel E, Dermarkarian R, Rosenberg M, et al. The effects of a 5-lipoxygenase inhibitor or asthma induced by cold, dry air. N Engl J Med 1990, 323:1740-4.
65. Nasser SM, Bell GS, Foster S, Spruce KE, MacMillan R, Williams AJ, et al. Effect of the 5-lipoxygenase inhibitor ZD2138 on aspirin-induced asthma. Thorax 1994, 49:749-756.
66. Dahlen B, Margolskee DJ, Zetterstrom O, Dahlen SE. Effect of the leukotriene receptor antagonist MK-0679 on baseline pulmonary function in aspirin sensitive asthmatic subjects. Thorax 1993, 48:1205-1210.
67. Sanak KM, Simon HU, Szczeklik A. Leukotriene C4 synthase promoter polymorphism and risk of aspirin-induced asthma. Lancet 1997, 350:1599-1600.
68. Lowbum A, Sladek K, Soja J, Adamek L, Nizankowska E, Szczelik A, et al. Over-expression of leukotrlene C4 synthase in bronchial biopsies of aspirin tolerant asthmatics. J Clin Invest 1998, 101:834-836.
69. Calhoun WJ, Lavins BJ, Minkwitz MC, Glass M. Effects of AccolateTM (zafirlukast) on bronchoalveolar lavage fluid (BAL) after segmental antigen bronchoprovocation (SBP) in patients with mild to moderate asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998, 157:1381-1839.
70. Kane GC, Pollice M, Kim C-J, et al. A controlled trial of the effect of the 5-lipoxygenase inhibitor, zileuton, on lung innammation produced by segmental antigen challenge in human beings. J Allergy Clin Immunol 1996, 97:646-654.
71. Suissa S, Dennis R, Ernst P, Sheehy O, Wood Dauphinee S. Effectiveness of the leukotriene receptor antagonist zafirlukast for mild to moderate asthma: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Ann Intern Med 1997, 126:177-183.
72. Reiss TF, Altman LC, Chervinsky P, Bewtra A, Stricker WE, Noonan GP, et al. Effects of montelukast (MK-0476), a new potent cysteinyl leukotriene (LTD4) receptor antagonist, in patients with chronic asthma. J Allergy Clin Immunol 1996, 98:528-534.
73. Liu M, Dube LM, Lancaster J, Zileuton Study Group: Acute and chronic effects of a 5-lipoxygenase inhibitor in asthma: a 6-month randomized multicenter trial. B J Allergy Clin Immunol 1995, 98:859-871.
74. Israel E, Cohli J, Dube L, Drazen J, Zileuton Study Group: Chronic 5-lipoxygenase inhibition by zileuton significantly decreases the requirement for acute steroid treatment of asthma (abstract). Am J Respir Crit Care Med 1995, 151:A678.
75. Virchow Chr J, Harsall SM, Summerton L, Klim J, Harris A. Reduction of asthma exacerbations with zafirlukast in patients on inhaled corticosteroids (abstract). Eur Respir Journal 1997, 10(25):420S.
76. Reiss TF, White R, Noonan G, Korenblat P, Hess J, Shingo S, Montelukast Study Group. Montelukast (MK-0476), A CYSCT1 receptor antagonist, improves the signs and symptoms of asthma over one year of treatment (abstract). Eur Respir Journal 1997, 10(25):437S.
77. Wechsler ME, Garpestad E, Flier Sr, et al. Pulmonary infiltrates, eosinophilia and cardiomyopathy following corticosteroid withdrawal in patients with asth ma receiving zarfirlukast. JAMA 1998, 279:455-457.
78. Josefson D. Asthma drug linked with Churg - Strauss syndrome. Br Med 1997, 315:330.
79. Barnes N. Replacing or reducing high - dose oral corticosteroids with alternative asthma controller therapies: implications for leukotriene receptor antagonists. Eur Respir Rev 1998, 8:63, 1054-1055.
80. McGill KA, Busse WW. Zileuton. Lancet 1996, 348:519-524.
81. Second Expert Panel of the Management of Asthma National Asthma Education and Prevention Program. Expert Panel Report II: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. Publication No. 97-451. National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1997.
82. Global Initiative for Asthma. Pocket guide for asthma management and prevention. NIH Publication No. 96-36598. National Institutes of Health, 1998.
© 2011 PNEUMON Magazine, Hellenic Bronchologic Society.
Developed by LogicONE Logo LogicONE